Meier, CR; Schlienger, RG; Kraenzlin, ME; Schlegel, B; Jick,
H
JAMA, June 28, 2000-Vol 283, Nș 24, 3205-3210
Introducción
-Mundy y colaboradores recientemente reportaron sustanciales incrementos en
la formación ósea y el volumen óseo trabecular en ratas
hembras luego de 5 semanas de administración de simvastatina oral.
-Otros estudios en animales indicaron que las estatinas pueden disminuír
la severidad de la osteonecrosis inducida por esteroides.
-Bauer y colaboradores en mujeres ancianas que tomaban agentes hipolipemiantes
(principalmente lovastatina) sugirieron en un pequeño estudio transversal
que el uso de estatinas podría asociarse a un incremento en la densidad
mineral ósea de la cadera, potencialmente disminuyendo así el
riesgo de fracturas de cadera.
-Chung y colaboradores sugirieron que las estatinas pueden incrementar la densidad
mineral ósea del fémur en hombres con diabetes mellitus tipo II.
Objetivo: Determinar si el uso de la estatinas, fidratos, u otros hipolipemiantes se asocian a un reducido riesgo de fracturas óseas.
Métodos
-En 1987 se comenzó a constituír una base de datos con información
provista por los médicos generalistas del Reino Unido respecto de: prescripciones
de drogas, vía de administración, dosis y número de tabletas
por cada prescripción. Así, se contó con información
sobre más de 3 millones de residentes, cuya distribución de edad
y sexo era representativa de la población entera del Reino Unido. Se
consideró la información hasta 1998.
-Se subdividió a la población de entre 50 y 89 años en
tres grupos:
El grupo 1 incluyó todos los pacientes que recibieron por lo menos
una prescripción de estatinas (atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina,
pravastatina o simvastatina),un fibrate (bezafibrate, ciprofibrate, clofibrato,
fenofibrate o gemfibrocilo), o hipolipemiantes de otro tipo (colestipol, colestiramina,
acipimox, ácido nicotínico).
El grupo 2 comprendía a pacientes con un diagnóstico registrado
de hiperlipemia, que no recibieron ninguna medicación hipolipemiante.
El grupo 3 es una muestra al azar de 50.000 pacientes que no tenían
ni diagnóstico de hiperlipemias ni prescripciones de hipolipemiantes.
-Se realizó un seguimiento a cada paciente hasta que se fracturó
(fecha índice), dejó de atenderse, o falleció.
-Se excluyó a los individuos con osteoporosis, osteomalacia, cáncer
(excluyendo cáncer de piel no melanomas), alcoholismo y a los que hubieran
usado bisfosfonatos.
-Dentro de la población de base (los tres grupos combinados) identificamos
todos los pacientes que desarrollaron un primer diagnóstico de fractura
de fémur; húmero, mano, muñeca o antebrazo, vértebra,
clavícula, piel o maléolo,o una fractura no especificada desde
el comienzo del seguimiento.
-De la población basal, se elegió al azar hasta seis pacientes
control por caso confrontados por edad (± 5 años), sexo y años
de historia previa en la base general de datos.
-Se definió uso actual de la droga como aquél que tiene
la última prescripción de una droga hipolipemiante menos de 30
días precedentes a la fecha índice, uso reciente:30 a 89
días y uso pasado: más de 90 días de la fecha índice.
La duración de la exposición fue evaluada por número de
prescripciones en categorías de: 1-4; 5-9; 10-19, 20 ó más
prescripciones. Una prescripción para una droga hipolipemiante usualmente
dura 30 días.
-También se confrontó por potenciales factores confundidores como:
tabaquismo (no, actual, pasado, o desconocido), índice de masa corporal
(menor de 25,25-29,9, 30 ó más), exposición a corticoides
orales o inhalados, tratamiento hormonal con estrógenos y número
de visitas al médico antes de la fecha índice.
Resultados
-La población de base comprendió de 91.611 individuos, consistentes
de 28.340 utilizadores de drogas hipolipemiantes (grupo 1),13.271 individuos
con un diagnóstico de hiperlipemia que no usaron drogas hipolipemiantes
(grupo II) y 50.000 individuos seleccionados al azar (grupo 3).
-Durante el seguimiento, 3940 individuos desarrollaron una fractura ósea
y fueron definidos como casos: 705 en el grupo 1(2,5%), 681 en el grupo
2 (5,1%), y 2554 en el grupo 3(5,1%).
-Cuando se comparó los casos con diagnóstico de hiperlipemia que
no usaron hipolipemiantes con los casos sin hiperlipemia, el riesgo de tener
fractura ósea fue casi idéntico en los dos grupos.
-Comparados con la referencia de los normolipémicos no utilizadores de
drogas hipolipemiantes, el riesgo relativo estimado para los hiperlipémicos
no utilizadores de drogas hipolipemiantes fue de 0,95 (0,86- 1,05). Como no
hubo diferencia significativa entre los normolipémicos hiperlipémicos
no utilizadores de drogas hipolipemiantes, se consideró a todos los
no consumidores en un grupo de referencia para los subsecuentes análisis.
-Comparados con este grupo de referencia de no utilizadores de cualquier droga
hipolipemiante, la relación Odd para la exposición actual de 1
a 4, 5 a 19, 20 ó más prescripciones para estatinas anteriores
a la fecha índice fueron:0,51 (0,33-0,81); 0,62 (0,45-0,85); 0,52 (0,36-0,76),
respectivamente, luego de ajustarla por el índice de masa corporal, tabaquismo,
número de visitas al médico y el uso de corticoides estrógenos.
-La relación odd para cualquiera: exposición a las estatinas actual,
recientes o pasada, sin tener en cuenta el número total de prescripciones,
fue de 0,55 (0,44-0,69; 0,67 (0,5-09) y 0,87 (0,65-1,18), respectivamente.
-Comparado con el mismo grupo de referencia de no utilizadores de cualquier
droga hipolipemiante, la exposición actual, reciente, o pasada a los
fibrates (y sin tener en cuenta el número de prescripciones) brindó
una odd ratio de 0,76 (0,41-1,39) de,1,19 (0,66-2,14) y 0,97 (0,71-1,34), respectivamente.
-El ratio de fractura sólo entre aquellos con exposición actual
a los fibrates difirió entre los hombres (0,5; 0,3-0,83) y mujeres (1,1;
0,79-1,28).
-Se investigó el efecto de la exposición actual de las drogas
hipolipemiantes sobre el riesgo de desarrollar fracturas. Los efectos fueron
compatibles dentro de los grupos de drogas hipolipemiantes; por ejemplo, todas
las estatinas individuales fueron asociadas con un riesgo de fracturas disminuído.
-Se evaluó las variables adicionales (historia de insuficiencia renal
crónica, hipertiroidismo, hiperparatiroidismo, enfermedad inflamatoria
intestinal, desnutrición o malabsorción, o exposición actual
a benzodiacepinas, neurolépticos, antidepresivos, antihipertensivos,
calcio, flúor o vitamina D) que podrían haber estado relacionadas
a un riesgo alterado de tener una fractura. Se descartó que su inclusión
en el análisis de regresión multivariable cambiara significativamente
los resultados.
Conclusiones
-La exposición a estatinas (inhibidores de la HMG-Co A Reductasa) se
asocia con un sustancial menor riesgo de desarrollar fracturas en humanos.
-La asociación fue más evidente en los utilizadores actuales de
estatinas (OR:0,55; 0,44-0,69) y podría ser identificada aún luego
de una exposición de unas pocas semanas a pocos meses. Mundy y colaboradores
reportaron un incremento en la formación ósea y una inhibición
de la actividad osteoclástica producida por estatinas en roedores, luego
de sólo 5 semanas de tratamiento. Otros estudios han mostrado que los
bisfosfonatos reducen la resorción osteoclástica significativamente
luego de una semana de tratamiento. Así, un rápido cambio en la
remodelación ósea parece posible.
-El riesgo reducido de fracturas fue observado en varios sitios esqueléticos.
-No hubo evidencia de efecto de la edad o sexo en la población estudio
a causa de que la asociación entre exposición a estatinas y reducción
de fracturas no difirió por edad ni sexo.
-En contraste, hay poca evidencia de que los fibrates u otras drogas hipolipemiantes
estén relacionadas a una modificación del riesgo de fractura.
El uso actual de fibrates fue asociado con una reducción en el OR de
fracturas en hombres y de fracturas vertebrales. Sin embargo, alguno de estos
hallazgos fueron basados en números pequeños y los hallazgos generales
sugieren que la asociación entre el uso de drogas y riesgo de fractura
disminuida podría ser más pronunciada para las estatinas.
-Como con los estudios observacionales en general, los sesgos o factores confundidores
desconocidos no pueden ser completamente descartados como explicación
alternativa para los hallazgos.
Comentario: Si los resultados de este estudio fueran validados por estudios prospectivos randomizados adecuadamente diseñados, los pacientes ancianos con hiperlipemias que también tengan un riesgo incrementado de desarrollar osteoporosis (principalmente mujeres posmenopáusicas) potencialmente podrían tener un beneficio adicional de la terapéutica con estatinas.