Mazzuoli, G; Acca, M; Pisani, D; Diacinti,D; Scarda, A; Scarnecchia, L; Pacitti, MT; D'Erasmo, E; Minisola, S; Bianchi, G y Manfredi, G
Clínica Medica y Departamento de Estadística, Universitá "La Sapienza", Roma, Italia
Bone 26:381-386; 2000
Introducción
El incremento en la resorción ósea debido a la deficiencia de estrógenos y la acelerada pérdida de masa ósea en los primeros años luego de la menopausia es considerado uno de los principales factores patogénicos de la osteoporosis posmenopáusica.
Los resultados de los intentos para separar la pérdida ósea relacionada a la edad y a la menopausia, junto con resultados de los estudios longitudinales, han llevado la conclusión de que la pérdida ósea dependiente de hormonas es un proceso autolimitado que dura unos pocos años, el cual, cuando se relaciona a los años desde la menopausia, sigue una función exponencial o logarítmica.
Teniendo en cuenta esto, fue evaluada en un estudio prospectivo a 1 año la variación porcentual anual del balance esquelético en la columna lumbar en 8 cohortes de mujeres posmenopáusicas tempranas, estratificadas de acuerdo al número de años desde la menopausia, para establecer la duración y porcentaje anual de pérdida mineral ósea estrógeno-dependiente.
Población y Métodos
Se reclutaron mujeres de entre 45 y 60 años de edad que vivían en el distrito de Roma. Se excluyó a las que tenían uno o más de las siguientes condiciones: menopausia antes de los 45 años de edad, histerectomía y/o como castración; uso actual o pasado de estrógenos; uso actual de drogas que pudieran afectar al metabolismo óseo; deformidad de la columna lumbar, incluyendo fracturas vertebrales. En los exámenes, que incluían calcio, fósforo, marcadores óseos y PTH, se descartó patología metabólica ósea.
Participaron finalmente 135 mujeres, de las cuales 123 (88,8%) completaron un año de estudio.
Las mujeres fueron clasificadas en nueve grupos (0 a 9) de acuerdo a su status menstrual durante el estudio. Las mujeres que tenían ciclos menstruales regulares previamente y durante el seguimiento, fueron consideradas premenopáusicas. Las mujeres que habían estado amenorreicas por más de 6 meses basalmente, fueron definidas como posmenopáusicas y fueron asignadas a uno de ocho grupos ( grupos 1 a 9), de acuerdo a los años desde la menopausia, considerando como mes 1 del estado de postmenopausia al mes durante el cual cesaron las menstruaciones. De las 123 mujeres que completaron un año de seguimiento, 18 estaban en el grupo 0 (premenopáusicas) y 105 en el estado posmenopáusico. De las mujeres posmenopáusicas, cinco estaban en el primer año postmenopáusico, 11 en el segundo, 14 en el tercero, 14 en el cuarto, 14 en el quinto, 14 en el sexto, 15 en el séptimo, y 16 en el octavo. El grupo 1 incluyó las 2 mujeres que entraron en la posmenopausia natural 1 y 2 meses después del estudio basal.
Se evaluó a todas las pacientes la densidad mineral ósea de la columna lumbar por DEXA (Hologic QDR1000W) dos veces en el intervalo de 1 año exacto, para calcular los cambios porcentuales anuales.
Se dosó: calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina, PTH intacta, cociente hidroxiprolina/creatinina y calcio/creatinina en orina de ayunas. Estos marcadores fueron repetidos en todas las mujeres al final del estudio de seguimiento (doce meses).
No hubo diferencias significativas entre las nueve grupos respecto de estatura, peso, índice de masa corporal y edad media de la menopausia. Los niveles de calcemia, fosfatemia y PTH no fueron estadísticamente significativos entre los nueve grupos. Una disminución significativa en la densidad mineral ósea fue detectada después de la menopausia, con una función logarítmica de disminución con los años posmenopáusicas (y= -0,0823 Ln (x) + 1,0125). Ambos, hidroxiprolina/creatinina y fosfatasa alcalina sérica incrementaron significativamente desde el año 2 de la menopausia, disminuyendo en forma posterior, pero permaneciendo significativamente mayores que los valores premenopáusicas hasta el año 5 (para hidroxiprolina/ creatinina) y año 3 (fosfatasa alcalina sérica) de la posmenopausia.
En los grupos 1, 2, 3, 4 y 5 la densidad mineral ósea disminuyó significativamente durante el primer año de observación, mientras que no hubo cambios estadísticamente significativos en los restantes grupos. Los resultados parecen sugerir que la fase acelerada pérdida ósea posmenopáusica se detiene a los 6 años.
Las tasas medias de pérdida global para los grupos 0; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8: fueron -0,76 ± 0,6; -2,62 +/- 0,37; - 3,87 ± 0,96; -2,5 ± 0,37; -2,36 ± 0,73; -1,54 +/- 0,41; -1,16 ± 0,68; 0,24 +/- 048 y 0,16 ± 0,63, respectivamente.
Los cambios porcentuales anuales en la densidad mineral ósea son muy dependientes de los años desde la menopausia (p <0.001). Los porcentajes de pérdida ósea de los grupos 2, 3 y 4 fueron significativamente mayores que los de los grupos 0; 5; 6; 7 y 8. Además, la pérdida ósea para el grupo 2 fue mayor que en el grupo 5 y en este último fue mayor que en los grupos 7 y 8. Estos resultados parecen sugerir que la tasa de pérdida ósea incrementa inmediatamente después del comienzo de la menopausia hasta los 2 años y posteriormente muestra una progresiva atenuación hasta el año 6.
El cociente hidroxiprolina/creatinina y la fosfatasa alcalina para cada grupo muestran un incremento significativo de los grupos 1; 2 y 6 durante el primer año de observación, mientras que los marcadores del grupo 4 disminuyeron significativamente. Estos resultados parecen sugerir que tasas de turnover incrementan inmediatamente después de la menopausia por dos años, seguido por una disminución. Los cambios anuales en la hidroxiprolina/creatinina y fosfatasa alcalina fueron ambos dependientes de los años desde la menopausia (p < 0,05). El cambio porcentual anual en la hidroxiprolina/creatinina para el grupo 1 fue significativamente mayor que el grupo 0, mientras que para el grupo 3 fue significativamente menor. La media de los incrementos porcentuales anuales individuales de la hidroxiprolina/creatinina en los primeros dos grupos fue significativamente mayor que la de la fosfatasa alcalina (p < 0,05), mientras que la media de las disminuciones porcentuales anuales individuales de fosfatasa alcalina para los grupos 3 y 4 parecieron ser más bajas que la de la hidroxiprolina/creatinina (P<0,05). Estos resultados sugieren que los dos marcadores óseos están estrechamente acoplados en tiempo y que en los primeros 2 años luego de la menopausia, la resorción ósea prevaleció, mientras que la formación ósea prevaleció relativamente en los grupos tres a cinco.
Discusión
El balance esquelético se volvió francamente negativo desde el primer año de la menopausia y llegó al máximo en el grupo del segundo año de posmenopausia. La negatividad del balance esquelético progresivamente se atenuó luego hasta el año 7 de la posmenopausia, cuando la pérdida ósea se detuvo y el balance esquelético llegó a un equilibrio. La pérdida ósea absoluta fue de 6%-7% en el grupo de 2 y llegó a 14%-15% al final del año 7 de la menopausia. Un patrón similar de pérdida ósea fue observado por Okano y col. en un estudio longitudinal en mujeres posmenopáusicas japonesas. Aunque la mujeres fueron estratificadas en grupo de intervalos de 3 años cada uno, los resultados demuestran una pérdida rápida precoz atenuada en los años siete a nueve de postmenopausia. Posteriormente, la pérdida ósea comenzó otra vez en el grupo de 10-12 años de posmenopausia.Okano hipotetizó que la detención de la pérdida ósea espinal a los 7 años de posmenopausia es un evento fisiológico que ocurre en el proceso transicional de la pérdida ósea estrógeno-dependiente a estrógeno-independiente. La reaparición de la pérdida ósea no fue observada este estudio, ya que el límite fue puesto a los 8 años de posmenopausia. Estos hallazgos sugieren que las mujeres blancas y japonesas comparten el mismo patrón de pérdida ósea hormono-dependiente. La remodelación ósea ha sido demostrada que incrementa rápidamente, llegando a un pico dos o tres años luego de la menopausia, y permaneciendo elevada posteriormente.
Los cambios porcentuales anuales observados en la hidroxiprolina/creatinina y las niveles de fosfatasa alcalina sérica siguen exactamente el mismo patrón temporal, confirmando que los dos procesos de remodelación ósea están estrechamente acoplados. Los cambios anuales de los dos marcadores bioquímicos indican que la máxima cantidad de pérdida ósea ocurre en las primeros 2 años luego de la menopausia junto con el máximo incremento del turnover óseo, con una aparente prevalencia de la resorción ósea sobre la formación.
En los sucesivos tres años posteriores a la menopausia, aún si el turnover permanece elevado, la tasa anual tiende a disminuir. En esta fase, la disminución porcentual anual en la resorción ósea parece exceder a la disminución porcentual en la formación ósea. Esto explicaría la observación habitual de que la negatividad del balance esquelético se vea progresivamente atenuada.
La deficiencia estrogénica en la menopausia lleva a un incremento en la frecuencia de activación y actividad de la unidad de remodelación ósea y, consecuentemente, del turnover óseo. El espacio de remodelación incrementa, las cavidades de resorción no son completamente rellenadas debido a un disbalance entre la resorción ósea y la formación ósea y por lo tanto el balance esquelético se vuelve negativo. Los resultados demuestran que esta fase dura alrededor de 2 años.
El hallazgo de que, durante los años tres a cinco de la postmenopausia el balance esquelético tiende a volver el equilibrio, indica que los efectos negativos de la falta de estrógenos sobre el balance esquelético progresivamente cesa y que la tasa de formación ósea es otra vez suficiente para rellenar las cavidades de hueso formados por las unidades de remodelación ósea previamente activadas, por lo tanto reduciendo progresivamente su profundidad final de resorción y el espacio de remodelación. Un esquema similar de pérdida ósea posmenopáusica ha sido propuesta recientemente por Adami y Kanis.
Es difícil explicar el incremento en los cambios porcentuales anuales de marcador óseo durante los años seis a ocho posteriores a la menopausia. Se especula que sería debido a los mismos factores que los que iniciaron la fase estrógeno-independiente de pérdida ósea.
Los trabajos clínicos destinados a evaluar la eficacia de los agentes antirresortivos en el período postmenopáusico temprano deberían tomar en cuenta las diferencias entre el balance esquelético en los años 2-3 y 6-7 de la postmenopausia. Las mujeres tratadas deberían ser comparadas con controles no tratadas de los mismos años postmenopausia. Además, la determinación de los marcadores de remodelación ósea en el periodo postmenopáusico temprano, potencialmente capaces de predecir la tasa de pérdida ósea, podrían ser aún más útiles si fueran evaluados los cambios anuales. Esto permitiría establecer si la fase bioquímica de la actividad prevalente osteoblástica u osteoblástica corresponden (en cuanto a extensión y momento) a ese año posmenopáusico en particular.
Comentario del Editor:
Como comentan los autores de este trabajo, muchos estudios han demostrado que la pérdida ósea relacionada con la menopausia ocurre en el período perimenopáusico y que progresa por varios años luego de la menopausia, asumiendo un patrón bifásico con una fase acelerada de unos pocos años seguidos por una fase lenta. Sin embargo, el patrón y la exacta duración de la fase acelerada de pérdida ósea no ha sido bien establecida.
Los trabajos previos no diferenciaron bien entre la pérdida propia de la menopausia estrógeno-dependiente de la pérdida debida a la edad estrógeno-independiente, principalmente porque los resultados fueron obtenidos por estudios transversales o basados en análisis retrospectivos de datos longitudinales, en los cuales el intervalo de seguimiento duraba más de un año, enmascarando así las diferencias. Para sortear este problema, el actual estudio fue llevado a cabo prospectivamente, con intervalos exactos de 1 año entre mediciones de masa ósea en mujeres posmenopáusicas tempranas.
Es de destacar que los autores obtuvieron resultados significativos aún sin la utilización de los más modernos (sensibles y específicos) marcadores de remodelación ósea, como la osteocalcina, fosfatasa alcalina ósea, y los cross links o cross-laps.