Año IX, N° 143, Junio 2008
Introducción
La unión de los péptidos de gastrina al receptor de colecistoquinina 2
incrementa la actividad de las células endoteliales en los modelos de
angiogénesis, lo cual sería mediado por un aumento del factor de crecimiento HB-EGF.
Los péptidos de gastrina ejercen efectos proangiogénicos que podrían contribuir
a sus propiedades tumorigénicas
Pacientes y métodos
Se evaluó si la gastrina modula la actividad de la célula endotelial a través de
la expresión del factor de crecimiento similar al factor de crecimiento
epidérmico de unión a heparina (HB-EGF). Se examinó la formación de túbulos en
células de endotelio vascular umbilical humano (HUVEC) en presencia de los
péptidos gastrina-17 amidada (G17) y gastrina-17 con glicina terminal (G17-Gli).
La expresión del gen de HB-EGF se midió por transcripción inversa acoplada a
reacción en cadena de la polimerasa, la expresión de la proteína se evaluó por
inmunocitoquímica y Western blot, y la liberación de HB-EGF se midió por ELISA.
Su utilizó Western blot para evaluar la expresión de las metaloproteinasas de la
matriz MMP-2, MMP-3 y MMP-9. El potencial angiogénico de la gastrina in vivo se
midió sobre membranas corioalantoideas de pollo, y la densidad de la
microvasculatura se evaluó en lesiones premalignas del intestino grueso de
ratones con hipergastrinemia. También se evaluó la densidad de la
microvasculatura en muestras de tumor colorrectal humano y en los márgenes de
resección, y se la relacionó con los niveles séricos de gastrina amidada y la
expresión de HB-EGF evaluada por inmunohistoquímica.
Resultados
Las células HUVEC exhibieron un aumento en la formación de túbulos y nódulos en
respuesta a la G17 (186%) y en respuesta a la G17-Gli (194%). Este incremento
fue bloqueado por antagonistas del receptor de colecistoquinina-2 y por
antisueros contra gastrina y HB-EGF. Los péptidos de gastrina incrementaron la
expresión del gen y la proteína HB-EGF en células HUVEC y en células
endoteliales derivadas de microvasos, y también la expresión de MMP-2, MMP-3 y
MMP-9. El péptido G17 promovió la angiogénesis en el ensayo con membranas
corioalantoideas, y se observó un aumento significativo de densidad de la
microvasculatura en las lesiones intestinales premalignas de los ratones con
hipergastrinemia. La densidad de la microvasculatura en la mucosa normal
alrededor de los adenocarcinomas humanos se relacionó con los niveles séricos de
gastrina de los pacientes y con la expresión de HB-EGF.
Conclusiones
Estos resultados indican que los péptidos de gastrina, actuando a través del
receptor de colecistoquinina 2, incrementan la actividad de las células
endoteliales en los modelos de angiogénesis. Este efecto podría ser mediado por
un aumento en la expresión y liberación de HB-EGF, lo cual probablemente lleve a
una mayor actividad de las metaloproteinasas de la matriz. Este efecto
proangiogénico se observa también in vivo y en los pacientes, y podría
contribuir a las propiedades tumorigénicas atribuidas a los péptidos de
gastrina.