Año VII, N° 120, Julio 2006
Los estudios realizados hasta el presente sugieren que, si existe una influencia
genética sobre el síndrome de colon irritable, no resulta significativa.
Aunque es posible que diversos factores interactúen para producir los síntomas
del síndrome de colon irritable (SCI), los mecanismos subyacentes siguen siendo
desconocidos. Varios investigadores han postulado que los factores genéticos
tienen un papel en el SCI. El Dr. Yuri A. Saito y sus colegas de la Mayo Clinic
and Foundation de Rochester, Estados Unidos, decidieron evaluar las evidencias a
favor de esa hipótesis.
Estudios de agregación familiar
Aunque el SCI parece tener alguna variación geográfica, no parece predominar en
ninguna raza en particular. La agregación familiar de SCI y sus síntomas
proveería una mejor evidencia de que los genes predisponen a esta enfermedad. Un
estudio reveló que la existencia de un familiar en primer grado con dolor
abdominal o problemas intestinales se asocia significativamente con la presencia
de síntomas de SCI en el probando, con un riesgo relativo de 2,5. En otro
estudio, los hijos de personas con SCI tuvieron mayor probabilidad de consultar
por síntomas abdominales que los hijos de personas sin SCI. Sin embargo, ambos
estudios se basaron en síntomas abdominales y no específicamente del SCI. Hasta
la fecha, el único estudio que ha investigado directamente los síntomas en
pacientes con SCI y familiares control demostró una prevalencia del 17% entre
los familiares directos del paciente y del 7% en el cónyuge. A pesar de ciertas
limitaciones, estos estudios proveen evidencias de agregación familiar de los
síntomas de SCI.
Estudios en gemelos
Dos estudios de gemelos proveen sustento a la existencia de bases genéticas y
ambientales del SCI. En un estudio, la concordancia de síntomas
gastrointestinales funcionales fue mayor entre los gemelos monocigóticos que en
los dicigóticos (33% vs. 13%). El 56,9% de la varianza fue atribuible a varianza
genética aditiva y el 43,1% restante al ambiente específico de cada individuo.
En otro estudio, la concordancia de SCI fue significativamente mayor para los
gemelos monocigóticos (17,2% vs. 8,4%). En cambio, un estudio británico
reciente, con SCI diagnosticado según los criterios Roma II, indicó una
influencia genética del 0%, ya que las tasas de concordancia fueron 28% y 29%,
respectivamente, para los gemelos monocigóticos y dicigóticos. En resumen, estos
estudios sugieren que si existe una influencia genética sobre el SCI, la misma
es modesta.
Estudios de asociación con genes candidato
Algunos investigadores han examinado en pacientes con SCI variantes genéticas
que pudieran causar esta enfermedad. El polimorfismo mejor estudiado se localiza
en el promotor del transportador de serotonina (5-HTT), y determina la presencia
de un transcripto largo (L) o uno corto (S). El alelo corto se asocia con menor
eficiencia transcripcional, menor expresión del 5-HTT y menor captación celular
de serotonina. En ningún estudio se halló relación entre este polimorfismo y el
SCI. También se estudiaron dos polimorfismos en el receptor 5-HT2A (102T/C y
-1438G/A), los cuales han sido vinculados con varios trastornos psiquiátricos.
Aunque se informó un riesgo relativo de SCI de 7,89 para los genotipos CC y TC
versus el genotipo TT, y 11,14 para los genotipos AA y AG versus el genotipo GG,
las diferencias entre genotipos no pudieron ser reproducidas por el Dr. Saito y
sus colegas al aplicar un análisis χ2. Se ha observado una asociación de
polimorfismos de los receptores adrenérgicos α2c y α2a con el SCI a predominio
de constipación, con riesgos relativos de 2,48 y 1,66. Por sí mismo, el
polimorfismo de α2c se asoció con altos puntajes somáticos. Otros investigadores
han investigado el posible papel de la inflamación en el SCI. En un estudio, el
genotipo altamente productor de IL-10 fue significativamente menos frecuente en
pacientes con SCI que en personas sanas de la misma raza. Esta asociación, sin
embargo, no fue específica de las variantes con constipación o con diarrea.
Otros expertos, en cambio, no hallaron diferencias en los polimorfismos de
IL-10, pero el genotipo heterocigoto -308G/A del factor de necrosis tumoral alfa
pareció asociarse con SCI y con SCI a predominio diarreico. No obstante, ninguno
de los estudios evaluados predijo la ocurrencia de SCI posinfeccioso. En otro
estudio se evaluó un polimorfismo en la subunidad ß3 de la proteína G, un
segundo mensajero intracelular. El alelo C, asociado con una menor transducción
de señal, fue más frecuente en pacientes con dispepsia que en los controles
sanos. El análisis de un subgrupo de pacientes con síntomas de SCI arrojó un
riesgo relativo de 2,66, el cual no fue estadísticamente significativo,
probablemente por el escaso número de pacientes.
Estudios farmacogenómicos
La farmacogenómica evalúa la influencia de los genes sobre la respuesta
individual a los fármacos en términos de eficacia o seguridad. En pacientes con
SCI a predominio de diarrea que participaban en un ensayo clínico sobre
alosetrón, un antagonista del receptor 5-HT3, los homocigotos L/L tuvieron mayor
retardo del tránsito colónico que los heterocigotos L/S. Como en otros estudios,
los resultados se ven relativizados por el escaso número de pacientes.
En busca de genes del SCI
Si existen genes vinculados al SCI, es probable que su identificación no resulte
fácil. Un primer paso clave para ello es definir con precisión el fenotipo y
seleccionar cuidadosamente los casos. Idealmente, deben incluirse pacientes
clínicamente homogéneos. También deben seleccionarse con cuidado los controles
del estudio, los que deben provenir de la misma población que los casos. Se cree
que la selección de controles inadecuados es una de las principales razones de
la falta de reproducibilidad de muchos estudios genéticos.
Conclusión
Los estudios publicados, concluyen el Dr. Saito y sus colegas, sugieren que
existe susceptibilidad genética al SCI, aunque los estudios en gemelos sugieren
que su contribución es relativamente modesta. No obstante, cabe esperar que la
genética permita una mejor comprensión del mecanismo fisiopatológico del SCI,
llevando a la creación de pruebas diagnósticas objetivas y a la identificación
de mejores tratamientos.