Patogenia y fisiopatología de la infección por Helicobacter pylori
Dr. J. Daniel Delgado Bellido
Al nivel de
conocimientos actual, hablar de la patogenia y fisiopatología de la
infección por Helicobacter pylori (HP) es hacerlo de los mismos
aspectos de la gastritis crónica, que acompaña y condiciona la evolución
de la enfermedad ulcerosa péptica (EUP); que puede evolucionar, en
presencia de ciertos cocarcinógenos, hacia el cáncer gástrico; o,
tras un infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario, asociado
probablemente a alteraciones genéticas transicionales en el huésped,
evolucionar a un MALToma.
1 Patogenia:
1.1 Actividad mucolítica del H.
pylori:
Como consecuencia de la
actividad ureasa del H. pylori, el moco procedente de estómagos
infectados (Figura 1), tiene
una concentración de amoniaco unas cuatro veces superior a la del moco no
infectado. El amoniaco puede ser un lesionante directo, pero también es el
causante de un aumento del pH, lo que puede alterar la interacción entre
las fracciones lipídica y proteica del moco, responsable de la
estabilización de la estructura micelar del mismo. Como consecuencia, se
produce una alteración de la viscosidad que puede contribuir a una
disminución de la capacidad para retrasar la difusión de H+. Después de 12
horas de incubación, la permeabilidad del moco a los hidrogeniones aumenta
en un 10 % y en un 32 % al cabo de 48 horas. Es discutido si la infección
por HP se acompaña de una actividad mucolítica apreciable. Se ha sugerido
que dicha actividad podría afectar tanto a la porción carbohidratada como
proteica de la cadena de mucina. Ello tendría como consecuencia la
aceleración del recambio normal del moco gástrico.
1.2 Adherencia a mucosa gástrica del H. pylori:
Las adhesinas del
H. pylori, están constituidas por una hemaglutinina radiante desde la
superficie de la bacteria, con estructura de tipo afimbrial y un diámetro
de 2 nm y perteneciente al grupo de los sialoconjugados (Figuras 2 y 3). Es
detectable utilizando eritrocitos de una variedad de especies, con las
propiedades de una sustancia antigénica, termolabil y sensible a la acción
de la pronasa, la papaina y la neuraminidasa; resistente a la pepsina y,
parcialmente, a la tripsina. Se han detectado anticuerpos circulantes a la
hemaglutinina del H. pylori, sin relación con las estructuras
flagelares de la bacteria. La hemaglutinina del H. pylori, se une
preferentemente a un componente (N-acetil-neuraminil-lactosa), ampliamente
representado entre las sialoproteinas, tanto de las células epiteliales,
como sanguíneas. Se han señalado cambios cualitativos y cuantitativos en
el moco intracelular, en relación con la adherencia del H. pylori:
depleción de gránulos o vacuolas de moco; descenso de carbohidratos
neutros e incremento de glicoproteinas ricas en ácido siálico, en la
región apical del citoplasma de las células mucosas. En general, la
adhesión es ventajosa, para la supervivencia del patógeno y para favorecer
la liberación de las toxinas de los gérmenes directamente sobre las
células epiteliales.
1.3 Citotoxicidad, factores de virulencia:
Se ha detectado la producción de un factor citotóxico, en el
filtrado de cultivos de H. pylori, capaz de producir efectos
citopáticos no letales, in vitro, en líneas celulares de cultivo. Los
estudios con microscopía electrónica han revelado vacuolización
intracelular y necrosis, como respuesta a la acción de dicho factor. El
66,6 % de las cepas aisladas de pacientes con EUP produce una citotoxina,
activa in vitro contra células de mamífero, frente al 30,1 % solamente en
el grupo con gastritis crónica (1). La citotoxina vacuolizante corresponde
a una fracción proteica de 87 kDa, cuyo genotipo ha sido clonado y
denominado VacA (vacuolizante) (2). Otra proteína, de 120 a 128 kDa,
asociada a la expresión de la citotoxina, y codificada por el gen CagA
(citotoxin associated gene) (3), no representa toxicidad por sí misma,
pero parece intervenir en la expresión de la toxina vacuolizante. El gen
VacA está presente en la mayoría de las cepas, mientras que el CagA solo
lo estaría en el 80 % de ellas. Se configura así un genotipo, por el que
ambos genes deberían estar presentes para dar lugar a un fenotipo de
bacteria patógena (Tabla
II).
Entre los factores de virulencia del H. pylori se cuentan
las proteínas superficiales, algunas de las cuales están implicadas en los
fenómenos de adhesión, y en la alteración de la arquitectura del epitelio
mucoso gastroduodenal, relacionándose con la actividad endotóxica del
germen. Se ha sugerido que dicha toxicidad estaría ligada a un
lipopolisacárido (LPS) de la superficie del H. pylori. La
caracterización de las proteínas del H. pylori ha permitido
detectar el carácter antigénico de los LPS del core y de las cadenas
laterales de las proteínas del germen. Algunas, particularmente las de 56
y 62 kDa, presentan reactividad antigénica cruzada con ciertas especies de
Enterobacteriaceae como los Campylobacter (4). En lesiones digestivas
mediadas por LPS bacterianos, han sido implicados fosfolípidos de bajo
peso molecular, como el factor activador plaquetario (PAF), cuya actividad
se ha detectado en cultivos de H. pylori, con las mismas
propiedades biológicas y fisicoquímicas que el PAF liberado por diversas
células eucariotas.
1.4 Aspectos inmunológicos:
La
persistencia del H. pylori en la mucosa gástrica es un fenómeno que
se asocia con la perpetuación de los cambios histopatológicos y la
presencia de infiltrado inflamatorio de tipo crónico. En la infección
por H. pylori se produce una importante respuesta, local y general,
contra la proteína de 120 kDa de la bacteria, que se asocia con la
actividad citotóxica vacuolizante y con la severidad de la gastritis (5).
Un efecto llamativo de la infección por H. pylori es la
activación de polinucleares neutrófilos (PNN), que se traduce en un
profuso infiltrado inflamatorio de las áreas superficiales mucosas. Este
efecto está mediado por la interleukina- 8 (IL-8) (6), así como por una
proteína de la propia bacteria con potente capacidad quimiotáctica (7). La
activación da lugar a la producción de citoquinas, aumento de los
fenómenos oxidativos locales y de la expresión de moléculas de adhesión
intercelular tipo 1 (ICAM-1). Las células mucosas gástricas también
expresan ICAM-1, lo que, junto a la producción de IL-8, puede constituir
el núcleo de los fenómenos inflamatorios inducidos por la infección de
H. pylori (8). Aproximadamente la tercera parte de las cepas inducen
fuerte actividad oxidativa mediada por PNN. Las cepas que tienen esta
capacidad son significativamente mas frecuentes en pacientes con EUP, que
en aquellos con gastritis crónica activa solamente (p = 0,0261) (9).
La presencia de mecanismos lesionales gástricos mediados por T-
linfocitos es otro factor de importancia. Se ha comprobado que, asociado a
la infección por H. pylori, se produce un incremento pronunciado de
la población linfocitaria T CD4+, una importante fracción de las cuales
expresan en su superficie receptores para IL-2, acompañado de un aumento
de expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase II.
Proteínas bacterianas pueden estimular también, directa o indirectamente,
la proliferación y diferenciación de la población CD4+, dando lugar a la
producción de un exceso de citoquinas y sustancias con toxicidad directa
como el factor de necrosis tumoral (TNF).
2. Alteraciones
fisiopatológicas en la infección por H. pylori.
2.1
Niveles séricos de gastrina e infección por H. pylori:
Numerosas
observaciones confirman que existe una hipergastrinemia inapropiada en
pacientes H. pylori-positivos, especialmente significativa ante un
estímulo alimentario. La gastrinemia basal aumenta, aproximadamente, en un
50 % y la postprandial en un 100 %. Además, se ha demostrado la reducción
de los niveles de gastrina tras los tratamientos de erradicación. La
hipergastrinemia, asociada a la infección por H. pylori en úlcera
duodenal (Figura
4), representa una situación paradójica desde el punto de vista
fisiopatológico, ya que 2/3 de los ulcerosos duodenales tienen niveles de
secreción por encima de la media. De algún modo, el H. pylori
altera los mecanismos reguladores antrales, propiciando la producción
inapropiada de gastrina. Se han sugerido diversas hipótesis, para
explicar este efecto. Una de ellas supone que la hipergastrinemia es el
resultado de la actividad ureasa de la bacteria que llevaría al aumento de
la concentración de iones amonio y, como consecuencia, del pH produciendo
una señal continua sobre los sensores de pH. Sin embargo la añadir urea al
medio gástrico produce un aumento de la concentración de iones amonio,
pero no un aumento paralelo de la gastrinemia. Además, añadir ácido
acetohidroxámico, inhibidor de la ureasa, no provoca disminución de la
gastrinemia. Otra hipótesis sugiere que la hipergastrinemia observada en
pacientes con infección antral por H. pylori obedecería a una
alteración de la liberación de gastrina, inducida por los mecanismos
lesionales de la gastritis antral. La alteración estructural, que el H.
pylori provoca en la mucosa gástrica, puede potenciar los mecanismos
ulcerogénicos, como la inhibición de la somatostatina. Una disminución de
células D, asociada a la infección por H. pylori, seria causa de
disregulación en la producción de gastrina observada en la EUP. Estudios
recientes, que investigan el número de células D y G, así como la
producción de RNAm de somatostatina, en la úlcera duodenal asociada a
infección por H. pylori, han obtenido resultados contradictorios
(10). Por ello se ha sugerido una tercera hipótesis, según la cual, la
hipergastrinemia asociada a la infección por Hp se relacionaría con
alteración de los mecanismos locales que regulan las células
neuroendocrinas G y D. El rápido descenso de los niveles de gastrina, como
respuesta al tratamiento de erradicación, concuerda mejor con una
disregulación entre células D y G, que con una alteración en el número de
estos elementos (Figura
5).
2.2 Infección crónica por H. pylori
y secreción ácida:
Aunque la
hipergastrinemia de los pacientes con EUP disminuye de forma rápida cuando
se erradica el H. pylori, no ocurre lo propio con la secreción de
ácido, aunque se supone que tendría lugar un retorno gradual a niveles
secretorios normales. Estudios sobre el rendimiento ácido gástrico en
pacientes con EUP, han mostrado patrones diferentes para el UD o la
combinación de UD mas UG, de los observados para el UG solo, en relación
con la infección por H. pylori. Los pacientes con UD o UG y UD
combinados, muestran producción de ácido similar, independientemente de la
presencia o ausencia de H. pylori. Sin embargo, los pacientes con
UG e infección por H. pylori presentaron un BAO y MAO
significativamente superiores a los de pacientes sin infección (11).
Recientemente, utilizando como estímulo factor liberador de gastrina
(GRF), en lugar de pentagastrina o G17 se ha observado una reducción de
hasta el 66 % de la secreción ácida, en pacientes con UD, como resultado
de los tratamientos de erradicación y en respuesta a un descenso
concomitante de los niveles séricos de gastrina (12).
2.3 Secreción de pepsina e infección por H. pylori:
Se ha
demostrado que la concentración de PG I es significativamente mas elevada
en presencia de H. pylori, que en pacientes H. pylori-
negativos. Los niveles de PG I se consideran un buen marcador de la
gastritis, que puede ser utilizado como un índice de la severidad de la
misma en pacientes H. pylori-positivos. Además, la erradicación
mediante el tratamiento, de la infección por H. pylori, origina una
disminución marcada de los niveles séricos de PG I. La estimulación de la
secreción de PG por las glándulas gástricas, en el curso de la gastritis
crónica, estaría mediada por un péptido producido por el H. pylori
(13).
2.4 Contenido en histamina y H. pylori en la EUP:
En la EUP se ha observado una disminución del contenido de
histamina en los reservorios mucosos de los pacientes comparados con
sujetos sin infección por H. pylori. Además, los tratamientos de
erradicación repusieron a sus niveles normales el contenido de dichos
reservorios. El porcentaje de incremento se correlacionó con el porcentaje
de disminución de los niveles séricos de gastrina
(14).
Bibliografía.-
1. Figura N, Guglielmetti P,
Rossolini A, et al. Cytotoxin production by Campylobacter pylori
strains isolated from patients with peptic ulcers and from patients with
chronic gastritis only. J Clin Microbiol 1989; 27:225-6.
2. Schmitt W,
Haas R. Cloning and genetic characterization of the Helicobacter
pylori vacuolating cytotoxin gene. Acta Gastroenterol Belg 1993;
56(suppl):105.
3. Tummuru MKR, Cover TL, Blaser MJ. Cloning and
expression of a high-molecular-mass major antigen of Helicobacter
pylori: evidence of linkage to cytotoxin production. Infect Immun
1993; 61:1799-809.
4. Perez-Perez GI, Blaser MJ. Conservation and
diversity of Campylobacter pyloridis mayor antigens. Infect Immun
1987; 55:1256-63.
5. Crabtree JE, Figura N, Taylor JD, Bugnoli M,
Armellini D, Tompkins DS. Expression of 120 kilodalton protein and
cytotoxicity in Helicobacter pylori. J Clin Pathol 1992;
45:733-4.
6. Crabtree JE, Peich P, Wyatt JI, Stachl U, Lindley IJD.
Gastric interleukin-8 and IgA IL-8 autoantibodies in Helicobacter
pylori infection. Scand J Immunol 1993; 37:65-70.
7. Mai UEH,
Perez-Perez GI, Allen JB, Wahl SM, Blaser MJ. Surface proteins from
Helicobacter pylori exhibit chemotactic activity for human
leukocytes and are present in gastric mucosa. J Exp Med 1992;
175:517-25.
8. Crowe SE, Espejo R, Jin Y, et al.. The potential role of
gastric epithelium in neutrophil recruitment, attachment and antigen
presentation during Helicobacter pylori infection. J Immunol 1993;
150:10.
9. Rautelin H, Blomberg B, Fredlund H, Jarnerot G, Danielsson
D. Incidence of Helicobacter pylori strains activating neutrophils
in patients with peptic ulcer disease. Gut 1993; 34:599-603.
10. Moss
SF, Legon S, Bishop AE, Polak JM, Calam J. Effect of Helicobacter
pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet 1992;
340:930-2.
11. Kang JY, Wee A. Helicobacter pylori and gastric
acid output in peptic ulcer disease. Dig Dis Sci 1991; 36:5-9.
12.
El-Omar E, Penman I, Dorrian CA, Ardill JES, McColl KEL. Eradicating
Helicobacter pylori infection lowers gastrin mediated acid secretion
by two thirds in patients with duodenal ulcer. Gut 1993; 34:1060-5
13.
Timothy R, Cave MBBS, David R, Cave MD. A Helicobacter pylori
peptide increases pepsinogen secretion from isolated rabbit gastric
glands. Rev Esp Enf Ap Dig 1990; 78(Supl I):52.
14. Queiroz DMM,
Mendes EN, Rocha GA, et al. Histamine content of the oxyntic mucosa from
duodenal ulcer patients: effect of Helicobacter pylori
eradication.Am J Gastroenterol 1993; 88:1228- 1232.
15. Delgado, J.D, Rivera, F, Ríos, J.J.,
Herrerías, J.M.. Optical and electronic findings in Helicobacter
pylori infection of the antral mucosa. En: Helicobacter pylori
and Gastroduodenal Pathology. Pp. 82-89(1992), Berlín Heidelberg
(Alemania).
16. J. D. Delgado, M. Casas, J. Martín, P.
Hergueta, F. Rivera y J. M. Herrerías. Infección por H. pylori y úlceras:
niveles séricos de gastrina. Rev. Esp. Enf. Digest. 1996; 88(Supl.
I):62-63
Figura 1.- Cripta con abundante densidad de H. pylori
(Giemsa) (15).
Figura 2.- Imagen
ultraestructural de H. pylori en primeras fases de adhesión
(flechas en 2b muestran afimbrias entre H. pylori y microvellosidades de
la célula mucosa) (15).
Figura 3.- Imagen
ultraestructural de H. pylori en estadios avanzados de adhesión
(afimbrias y estructuras "cup like") (15).
Figura 4.- Niveles séricos de
gastrina en pacientes con y sin úlcera péptica en relación con el
status de H. pylori (16).
Figura 5.- Hipótesis sobre el
mecanismo de disregulación de células D (productoras de somatostatina) y G
(gastrina)
