Manejo de la enfermedad de Hodgkin basada en la evidencia: el rol del trasplante autólogo de médula ósea.

Reece DE.

Cancer Control 2000 May-Jun; 7 (3): 266-75

 

La enfermedad de Hodgkin (EH) es una neoplasia común en personas entre 10-30 años, teniendo una incidencia anual de 3/100.000 habitantes. Las células neoplásicas de Reed Sternberg (RS) representan solamente el 5 % de la masa tumoral; la gran mayoría está compuesta por células inflamatorias como linfocitos, eosinófilos, macrófagos, histiocitos, plasmocitos, neutrófilos y fibroblastos. Clásicamente, la clasificación histológica establece 4 varientes: esclerosis nodular, celularidad mixta, depleción linfocitaria y con predominio linfocitario. Las células RS excretan citoquinas que contribuyen a la activación de la respuesta inmune en el sitio tumoral y al desarrollo de síntomas constitucionales ¨B¨. La mortalidad con los tratamientos actuales ha disminuído de 1.8/100.000 a 0.47/100.000, tratando de obtener la curación con la menor toxicidad posible y al menor costo. La estadificación se realiza con una modificación del Ann Arbor, pudiendo establecerse 2 grupos de pacientes: los que presentan enfermedad en estadíos tempranos (Ann Arbor I-II) con enfermedad limitada a una región ganglionar ó 2 ó más regiones ganglionares del mismo lado del diafragma, sin síntomas B ni masa voluminosa (bulky), y los que tienen estadíos avanzados (Ann Arbor III-IV) con compromiso ganglionar por encima y debajo del diafragma o de sitios extranodales, presencia de síntomas B y masa bulky.

Resultados del tratamiento convencional: Los pacientes con EH en estadíos tempranos son potencialmente curables con quimioterapia convencional. Para los casos con factores pronósticos favorables hay varias opciones terapéuticas, como la radioterapia sola, cuando la estadificación por laparotomía abdominal es negativa y la modalidad combinada de varios ciclos de quimioterapia con radioterapia menos extendida. La preferencia del paciente y los efectos adversos a corto y largo plazo son los factores que condicionan el tratamiento a usar. Cerca de dos tercios de los pacientes con estadíos más avanzados pueden ser curados con quimioterapia con o sin radioterapia adicional. El uso de ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina) ha mostrado superioridad sobre otros regímenes como MOPP y combinaciones de MOPP y ABVD. Sin embargo, aún queda por establecer cuál es el mejor manejo para la enfermedad en estadíos tempranos, el uso de factores pronósticos para ajustar el tratamiento en pacientes con estadíos avanzados de inicio y el manejo de la enfermedad recurrente. En esta discusión se focaliza el rol del tratamiento intensivo con el trasplante autólogo de medula ósea (TAMO).

Decisiones basadas en la evidencia sobre el uso del TAMO en la EH.

Los estudios comparativos entre tratamiento quimioterápico convencional (QTC) vs. TAMO evalúan como seguimiento la progresión libre de enfermedad (PFS) y el número de pacientes que son necesarios tratar para producir un sobreviviente más con relación al tratamiento convencional.

TAMO en EH recaída o refractaria: Los resultados del trabajo del BNLI sobre 40 pacientes comparando BEAM seguido de TAMO vs Mini BEAM demostraron que la PFS a 3 años fue del 53 % para la rama con TAMO vs. 10% para Mini BEAM, la mortalidad asociada al tratamiento fue mayor para los que recibieron TAMO (10 % vs 0 %) La reducción del riesgo de recaída fue del 43% para el grupo con TAMO. En el trabajo del GHSG/EBMT randomizaron los pacientes con EH recaídos a recibir 4 ciclos de DexaBEAM vs. 2 ciclos de DexaBEAM seguidos de TAMO. Se randomizaron 115 pacientes analizados según la intención de tratar, encontrándose una PFS del 53% en el grupo con TAMO significativamente mayor al 39 % de los que no lo recibieron. El estudio de Yuen y col. comparó el TQC y el TAMO en pacientes recaídos o refractarios. Sobre 60 pacientes tratados con TAMO y 108 con terapéutica convencional, la PFS fue superior para el grupo con TAMO (53 % vs. 27%), con una reducción del riesgo de recaída del 26 %, la mortalidad asociada al tratamiento fue del 10 % para TAMO vs. 2.9 % para TQC. Los pacientes con enfermedad recaída o recurrente tienen historia natural diferente. Ésta depende del logro de una remisión completa (RC) inicial y de la duración de la primera RC.

Las diferentes opciones para usar TAMO incluyen pacientes que: 1) No logran RC con el tratamiento quimioterápico de inducción, 2) En primera o segunda recaída después del tratamiento inicial, 3) En segunda o mayor número de recaídas, 4) Recientemente diagnosticados con enfermedad avanzada con riesgo elevado de recaída después del tratamiento inicial.    

Falla de la inducción: Los resultados de la QTC para los pacientes con enfermedad que no logra respuesta son malos, dos estudios demostraron tener 0 % de PFS a largo plazo, en contraste con TAMO se logra una PFS del 30 % (rango 25-52%) con 3 a 8 años de seguimiento. El trabajo del Registro Francés de TAMO que incluye un alto número de pacientes que progresaron durante el tratamiento quimioterápico inicial, mostró un 25 % de PFS con TAMO, una sobrevida global (SG) del 38 % vs. 29 % y una mortalidad asociada al tratamiento del 8.1 vs. 6.4 % para TAMO y TQC respectivamente. El uso de trasplante alogénico de médula ósea se ha propuesto como alternativa para los pacientes que no responden al TAMO, tiene la ventaja del efecto graft vs. linfoma, pero los resultados con su uso son aun limitados.

TAMO en primera o segunda recaída al tratamiento quimioterápico: El mejor pronóstico en estos casos se observa cuando la duración de la RC inicial es mayor de 1 año, especialmente si son jovenes, estadio de inicio I o II, falta de síntomas B o compromiso extranodal. Estos pacientes reciben varios ciclos de quimioterapia de rescate y los que tienen quimiosensibilidad son los que tienen una mejor evolución con el TAMO. De manera similar los que obtienen una segunda RC previa al TAMO tienen mejor pronóstico con relación a los que lo reciben en remisión parcial (RP).  

Duración inicial de la RC menor de 1 año: Los pacientes con recaída temprana tratados con QTC tienen una PFS del 20 % en un seguimiento de 8 a 22 años, en contraposición al TAMO donde la PFS es del 40 %. El trabajo de Yuen demostró una PFS del 56 % para los pacientes con RC inicial menor de un año tratados con TAMO vs. un 19 % para los que recibieron QTC, siendo la reducción del riesgo de recaída es del 37 %. También el trabajo randomizado del GHSG/EBMT encontró diferencias significativas, por lo que el TAMO es el tratamiento de elección en pacientes con duración de la RC inicial menor de 1 año. 

RC inicial mayor de 1 año: La PFS en estos casos con QTC oscila entre el 20 al 40 % y la mortalidad asociada al tratamiento es de hasta el 2 %. Con el TAMO la PFS es del 50-60 % con una mortalidad asociada al tratamiento baja. El trabajo de Yuen no mostró beneficio con TAMO en la SG a 4 años, si bien la PFS fue del 52 % con TAMO vs. 40 % con QTC, el 12 % de reducción del riesgo de recaída no fue estadísticamente significativo. El GHSG/EBMT reportó una mejor evolución en el grupo con RC inicial mayor de 1 año tratado con TAMO, por lo que hay evidencia a favor del uso del TAMO en este subgrupo de pacientes.

TAMO tardío en el curso de la enfermedad; Segunda o mayor número de recaídas: Se han reportado una PFS entre el 25 al 52 %, en contraste a la QTC, donde no se observa curación con la enfermedad tan avanzada. El TAMO se debe recomendar más tempranamente si es posible, ya que un trabajo demostró que la SG es peor en los que se lo reciben en segunda recaída vs. primera recaída (51 vs. 71 %, respectivamente).

TAMO como parte del tratamiento inicial: El fundamento para su uso esta en identificar a los pacientes con alto riesgo de recaída, el grupo internacional de estudio de factores pronósticos identificó 7 factores adversos: Hemoglobina < 10.5 gr/dl, Albúmina < 4 gr/dl, Estadío IV, sexo masculino, Glóbulos Blancos > 15000 mm3, linfocitosis < 600 mm3 y edad ³ 45 años. La presencia de cada uno de estos factores pronósticos disminuye la PFS a 5 años entre el 7-8 %, siendo del 84 % en ausencia de estos factores vs. 42 % en pacientes con 5 o más factores pronósticos. No está claro si para PFS calculada del 40-50 % con QTC se debe indicar TAMO, especialmente teniendo en cuenta que una proporción significativa de estos pacientes puede ser curados con TAMO si recaen. Los criterios para la selección de esto pacientes dependen del centro tratante; la mortalidad asociada al TAMO es baja y la PFS a largo plazo oscila entre el 70-100 %, con una baja tasa de complicaciones tardías.

Complicaciones Tardías: La fibrosis pulmonar posterior al TAMO ocurre en el 6 % de los pacientes y está relacionada al uso de BCNU y la irradiación corporal total. Las infecciones fatales están descriptas en el 1-2 % de los pacientes con TAMO, pudiendo ser bacterianas, virales y micóticas. La incidencia acumulativa de mielodisplasia o leucemia secundaria (SMD/LMA) posterior al TAMO es del 5-24 %. Una comparación hecha por Andre encontró que la incidencia de SMD/LMA es similar en los pacientes con QTC o TAMO. Hay evidencias de que la colección de las células progenitoras realizada tempranamente en el curso de la enfermedad puede disminuír esta complicación. El desarrollo de tumores sólidos esta descrito luego del QTC y TAMO; el riesgo después del TAMO es del 3.7 %, siendo significativamente mayor que en los pacientes tratados con QTC.

 

Comentarios:

La indicación y la utilidad del TAMO en la EH han sido claramente presentadas por el autor de esta revisión. Resulta fundamental cuando uno establece la estrategia terapéutica frente a un paciente con EH, evaluar cuál es la progresión libre de enfermedad calculada sobre la base de la presencia de factores pronósticos para adecuar el tratamiento a implementar al riesgo. Además de los factores pronósticos internacionales ya mencionados, actualmente se están considerando otros como la presencia de ³ 1 sitio extranodal, el valor de la LDH y presencia de masa bulky. Si bien se puede lograr RC del 70-90 % con QTC en presencia de EH en estadio avanzado, los pacientes que presentan factores pronósticos adversos tienen sólo un 40-50 % de PFS a 5 años. Dado que este grupo de pacientes tiene un alto riesgo de recaída, las dos estrategias con beneficio demostrado que se están evaluando para su manejo son: el uso del TAMO vs. el uso de esquemas de quimioterapia con intensificación de dosis, como el BEACOPP o el Stanford V. El BEACOPP₍₁₎ en su forma standard o escalada produjo mejores resultados cuando fue comparado con COPP/AVBD, también ha demostrado revertir el efecto de los 7 factores pronósticos internacionales₍₂₎ reportados para regímenes como el MOPP/ABVD, obteniendo una mayor tasa de RC y PFS si bien aun se requiere de mas años de seguimiento para obtener las conclusiones finales. La decisión de utilizar en EH avanzada con factores pronósticos adversos, el TAMO como terapéutica de inicio o dejarlo solo para rescatar a los pacientes que recaen depende del centro tratante, teniendo en cuenta para la toma de decisión, a la experiencia, la mortalidad asociada al tratamiento y la toxicidad tardía. Como establece el autor, una vez implementado la QTC tanto la falla en la inducción como la recaída y el tiempo que transcurre hasta la recaída, son los factores que influyen en la decisión terapéutica. Actualmente, para los pacientes que tienen falla en la inducción o están en recaída luego del QTC, especialmente cuando ésta se produjo dentro del año posterior al logro de la remisión completa, el TAMO ha demostrado en diferentes trabajos tener mejores resultados que la QTC, siendo el tratamiento de elección. Con respecto a la recaída en pacientes con una duración de la RC mayor de 1 año, la evidencia para obtener un mejor resultado esta a favor del uso del TAMO. Si bien algún subgrupo puede presentar una buena evolución con quimioterapia sin soporte de células progenitoras, resulta fundamental tener en cuenta que los resultados con TAMO son mejores en los pacientes en primera recaída que cuando tienen 2 o más. Con respecto a las toxicidades del TAMO es importante considerar que el antecedente de radioterapia supradiafragmática puede potenciar la toxicidad de drogas utilizadas en el TAMO como el BCNU y el antecedente de múltiples regímenes quimioterápicos previos provoca daño en las células progenitoras, pudiendo observarse mayor incidencia de SMD/LMA secundarios. 

 

1)     Diehl V, Franklin J, Hasenclever D, et al. BEACOPP: a new regimen for advanced Hodgkin's disease. German 

Hodgkin's Lymphoma Study Group. Ann Oncol 1998;9 Suppl 5:S67-71.

2)     Engert A, Wolf J, Diehl V. Treatment of advanced Hodgkin's lymphoma: standard and experimental approaches. Semin Hematol 1999 Jul;36(3):282-9.