Resultados en pacientes con tuberculosis multirresistente tratados con esquemas conteniendo ofloxa / levofloxacina

Wing Wai Yew, et al
Chest, volumen 117, número 3, marzo del 2000. Pag 744/ 751.

Se sabe ya desde los 80 que las fluoroquinolonas son útiles in vitro en el tratamiento del Mycobacterium tuberculosis. Estudios posteriores demostraron su eficacia in vivo. De esta manera se incorporaron las fluoroquinolonas como régimen de segunda línea en el manejo de la tuberculosis multirresistente (MDR-TB). Sin embargo aún persisten algunas dudas. Por ello se llevó a cabo este estudio retrospectivo del grupo de pacientes con MDR-TB tratados con esquemas que incluyeron fluoroquinolonas. Se empleó ofloxa y levofloxacina (S-enantiómero de ofloxacina), siendo esta ultima más activa in vitro y causando menos neurotoxicidad.

Material y métodos
Se revisaron las historias de 79 pacientes con MDR-TB. Estos pacientes fueron admitidos en el Grantham Hospital, un centro de referencia terciario para tuberculosis (TB), en Hong Kong entre febrero de 1990 y junio de 1997. Todos los 79 pacientes eran HIV negativos. El diagnóstico de TB era en el directo del esputo o en el cultivo. La sensibilidad in vitro mostraba resistencia a isoniazida y rifampicina. Se excluyeron 16 pacientes, quedando para evaluación los 63 restantes.
Se empleó como medio de cultivo el de Lowenstein-Jensen. Se definió como crecimiento la presencia de  20 colonias a las 4 a 6 semanas.
Los 63 pacientes recibieron una fluoroquinolona, ya sea ofloxa o levofloxacina.
Las otras drogas acompañantes incluían aminoglucósidos (kanamicina, estreptomicina o amikacina), etionamida/ protionamida, cicloserina, pirazinamida, ethambutol, paraaminosalicílico, amoxicilina- clavulánico y clofazimina; estos fueron seleccionados sobre la base de los tests de sensibilidad in vitro. Luego del alta, los pacientes continuaron recibiendo tratamiento supervisado.
Luego del estudio directo y cultivo del esputo pretratamiento, cada paciente se evaluó con esputo mensualmente por 6 meses. Luego con esputo cada 2 o 3 meses. La cura fue definida como conversión del esputo de positivo para TB a negativo durante por lo menos 6 meses consecutivos durante el tratamiento y luego de su cesación.

Resultados
Dieciséis pacientes fueron excluidos porque recibieron tratamiento menos de 6 meses. 
Dos abandonaron el tratamiento. Otros 2 murieron, eran EPOC severos y tenían además carcinomatosis. Tres murieron de otras enfermedades, el primero era un hombre de 72 años que murió de insuficiencia renal crónica, luego de negativizar el cultivo al mes de tratamiento. El segundo era un hombre de 66 años que murió de infarto del miocardio, su esputo y cultivo se habían negativizado al mes de tratamiento. El tercero era hombre, de 61 años que murió súbitamente de un accidente cerebrovascular; luego de 4 meses de tratamiento, siendo aún sus esputos positivos. Otros 3 pacientes que tenían TB resistentes a las quinolonas, fueron excluidos. Finalmente otros 6 pacientes abandonaron el tratamiento luego de 6 meses.

Características demográficas y clínicas
Se incluyeron 63 pacientes en el análisis final. 62 eran chinos y uno inglés.
47 eran hombres y 16 eran mujeres. La edad media era 45.2 ± 16 años ( rango de 12 a 77 años. Todos tenían evidencia clínica y radiológica de TB). Dos pacientes tenían compromiso extrapulmonar, meningitis y espondilitis. Había comorbilidades en el 36.5% de los pacientes: EPOC, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, alcoholismo o enfermedades virales crónicas. 41 pacientes ( 65.1%) habían recibido terapéutica previa, entre 1 a 5 tratamientos de más de 4 semanas cada uno. De esta manera, el 35% de los pacientes tenía resistencia inicial a isoniazida y rifampicina, (con o sin resistencia a estreptomicina y/o ethambutol), mientras al 65% puede haber adquirido resistencia a las drogas arriba mencionadas

Tipos de tratamiento y duración
Como grupo todos los pacientes incluyeron al final del análisis una media de 4.7±0.7 drogas, rango de 3 a 6 drogas. La ofloxacina fue usada en 53 pacientes y levofloxacina en 10. Las otras drogas que se incluyeron fueron aminoglucósidos, etionamida/ protionamida, cicloserina, pirazinamida, y etambutol. Las fluoroquinolonas fueron administradas hasta el final del tratamiento en los 63 pacientes. Los aminoglucósidos fueron administrados durante 3 a 6 meses dependiendo de la tolerancia. La duración total del tratamiento varió según la tolerancia de los pacientes. El mínimo fue un año.
Las variables para discontinuar el tratamiento incluyeron la negativización de los cultivos, mejoría radiológica con cierre de las cavidades. La presencia de diabetes o silicosis y de enfermedad extrapulmonar hacían prolongar el tratamiento. La duración media de la quimioterapia en los 63 pacientes fue 14± 3.7 meses, (rango de 0.5 a 24 meses). Tres pacientes murieron de TB luego de 0.5, 7 y 7 meses de tratamiento.

Evolución
Cincuenta y un pacientes se curaron, incluyendo los 2 pacientes con compromiso extrapulmonar. Los esputos se negativizaron al directo y al cultivo entre 1 a 5 meses de tratamiento y la conversión bacteriológica se mantuvo a lo largo del tiempo. Nueve pacientes fallaron y 3 murieron de TB. Cuatro discontinuaron el tratamiento por su cuenta, luego de 9 a 11 meses. Sin embargo todos habían negativizado el cultivo. Las variables relacionadas con mala evolución fueron: la presencia de cavitación, la resistencia a la ofloxacina in vitro y pobre adherencia al tratamiento.

Reacciones adversas
Veinticinco pacientes ( 39.7%) sufrieron reacciones adversas. Las más comunes fueron otovestibulares, gastrointestinales y SNC. Sin embargo sólo se modificó el tratamiento en 12 pacientes. Nueve suspendieron los aminoglucósidos por oto o nefrotoxicidad, 5 suspendieron la cicloserina por trastornos en el SNC, depresión o convulsiones. Dos suspendieron la pirazinamida por hepatitis. Otros 2 suspendieron ethambutol por alteraciones visuales. En un paciente se cambió ofloxa por levofloxacina por cuadro confusional.

Seguimiento a largo plazo
47 de los 51 pacientes curados fueron seguidos lejanamente. Sólo un paciente tuvo recaída a los 6 meses de suspender el tratamiento.

Discusión
En esta comunidad, la prevalencia inicial del MDR-TB rangueó del 0.4 a 0.7% y la combinada era del 0.9 al 1%. Había predominancia de hombres. Un 40% no había recibido drogas antituberculosas previamente.
Entre las tres variables asociadas con peor evolución, la presencia de cavitación que impide la penetración de las drogas; la pobre adherencia al tratamiento se asocia a mala evolución, de ahí la trascendencia de los tratamientos supervisados directamente, que podría ser mandatoria en los MDR-TB. A diferencia de otros estudios ser hombre no fue asociado a peor pronóstico.
Como detalles de la historia previa de quimioterapia era incompleta en este grupo de pacientes, no se pudo establecer la relación entre las drogas usadas previamente y la mala evolución, dato que para otros investigadores es significativo.
Se ha establecido la importancia de emplear * 2 drogas apropiadas de acuerdo a los tests de sensibilidad. Sin embargo algunos pacientes con susceptibilidad in vitro no respondieron microbiológicamente. Es posible que la sensibilidad in vitro de las drogas de segunda línea requiera mayor standardización. Para los autores de este trabajo, la resistencia inicial in vivo a ofloxacina se correlacionó con mala evolución.
La ofloxa/ levofloxacina tienen buena concentración en sangre, buena penetración tisular, particularmente en pulmón y buena tolerancia a la administración crónica, aún a altas dosis. La levofloxacina pareció más activa que la ofloxacina contra el MDR-TB, sin ser este dato significativo.
La duración óptima de la terapia del MDR-TB es desconocida. Se recomienda (OMS) más de 18 meses luego de la conversión negativa del cultivo. Sin embargo, en aquellos pacientes no HIV, podrían hacerse 12 meses desde la negativización del cultivo, siempre que se incluya una droga de segunda línea como una fluoroquinolona. Aquellos pacientes con comorbilidades debieran tratarse más tiempo.
A pesar que el porcentaje de recaída fue escaso, de un 2.1%, el seguimiento fue * de 24 meses.
En este análisis retrospectivo de pacientes con MDR-TB los pacientes con buena evolución negativizaron los cultivos a los 3 meses, dato que concuerda con otras series. De allí la importancia de monitorear los cultivos mensualmente los primeros 6 meses, ya que ayuda a predecir evolución. Esto se realiza desde 1990 de acuerdo con los consejos de la OMS.