Año VIII, N° 126, Enero 2007
Memantina parece mejorar los síntomas parkinsonianos
independientemente del uso de drogas dopaminérgicas y, a diferencia de
amantadina, no tiene acción sobre las discinesias inducidas por drogas
Desde la década del setenta se sabe que amantadina, un antagonista de NMDA, es
eficaz en la enfermedad de Parkinson. Memantina, es otro antagonista NMDA no
competitivo, con una acción sobre el receptor comparable a la de MK 801. Su
utilidad en la enfermedad de Parkinson, sin embargo, sólo se determinó en
estudios abiertos. En esta oportunidad, el doctor Merello y colaboradores del
Raul Carrera Institute for Neurological Research, de Buenos Aires, analizan su
eficacia y seguridad en un trabajo a doble ciego, controlado con placebo.
Materiales y métodos
Se incluyeron 12 pacientes asistidos en la sección de trastornos del movimiento
y con criterios específicos de enfermedad de Parkinson, con fluctuaciones
motoras y discinesias inducidas por drogas. Los participantes requerían 4 o más
dosis diarias de L-dopa. En una investigación a doble ciego y aleatorizada,
después del examen inicial, los enfermos fueron asignados a placebo o a
memantina durante 2 semanas, en forma transversa con un período de lavado de 3
días. Al final de cada fase los enfermos fueron desafiados con una dosis única
de L-dopa. La dosis de memantina se incrementó gradualmente durante la primera
semana de terapia, desde 10 mg por día hasta 30 mg diarios, hacia el séptimo
día.
La prueba de L-dopa consistió en la administración de una dosis de 200/50 mg de
L-dopa/carbidopa. El estado motor se valoró mediante la sección motora de la
Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). La duración y latencia se
determinaron mediante valuaciones seriadas. Asimismo, se valoraron las escalas
de discinesia, bradicinesia (UPDRS) y se efectuó una valoración combinada de
inestabilidad postural y trastornos de la marcha con la misma escala.
Resultados
Se estudiaron 6 hombres y 6 mujeres en Hoehn-Yahr III-IV. Los participantes
tenían 60,6 años en promedio y presentaban enfermedad de Parkinson desde
alrededor de 14,5 años antes. Recibían L-dopa en dosis de 695 mg
aproximadamente; 5 pacientes también estaban tratados con agonistas de dopamina
(selegilina e inhibidor de COMT); en cambio, ninguno recibía amantadina. El
puntaje promedio en la escala UPDRS fue de 24,2 y de 12,5 en el estado en “on” y
“off”, respectivamente.
Se constató un efecto significativo de memantina sobre el puntaje motor total en
ambos estados (p< 0,003); asimismo se observaron diferencias sustanciales entre
memantina y placebo en el puntaje de temblor en reposo (p< 0,02) y en el puntaje
de bradicinesia (p< 0,03) en el estado en “off”. En cambio, no se produjeron
diferencias importantes en el puntaje de rigidez ni en el parámetro combinado de
inestabilidad postural y trastornos de la marcha, en ninguno de los estados.
Tampoco se observaron diferencias en el efecto de latencia con L-dopa (placebo,
35 minutos; memantina, 34 minutos) ni en la duración del efecto (placebo, 176,6
minutos; memantina, 170, minutos, p = 0,06). El puntaje promedio de discinesias
no difirió considerablemente entre el grupo activo y el grupo placebo. Los
efectos adversos fueron leves y transitorios; ocurrieron con una frecuencia
semejante en pacientes de ambos grupos.
Discusión
Si bien amantadina ha sido ampliamente utilizada en las etapas iniciales de la
enfermedad de Parkinson y en pacientes con trastornos de la marcha, sólo
recientemente se prestó atención a la droga por sus efectos antidiscinéticos, en
función de que los antagonistas de glutamato son capaces de mejorar las
discinesias inducidas por L-dopa sin alterar los síntomas, en modelos de
enfermedad de Parkinson en monos. Asimismo, se vio que dextrometorfano en el
hombre es capaz de ejercer un claro efecto antidiscinético sin modificar la
acción de L-dopa sobre las manifestaciones motoras sensitivas. Estas
observaciones y otras consideraciones teóricas motivaron la idea de que los
antagonistas de glutamato podrían ser agentes farmacológicos útiles para el
tratamiento de estas patologías, porque bloquean las señales de salida del
núcleo subtalámico. Con estos antecedentes, los autores evaluaron el efecto de
otro antagonista NMDA, memantina, en un grupo de pacientes con enfermedad de
Parkinson. Los resultados demostraron que la droga no tiene efecto sobre las
discinesias inducidas por L-dopa; no ejerce modificaciones sobre la latencia y
duración de una dosis de L-dopa; se asocia con un neto efecto antiparkinsoniano,
fundamentalmente sobre la bradicinesia y temblor en reposo y aumenta la acción
de L-dopa sobre el puntaje motor total en la escala UPDRS.
La pregunta que surge, entonces, es porqué amantadina y memantina (ambos
bloqueantes NMDA) ejercen efectos beneficiosos distintos en el parkinsonismo.
Los expertos recuerdan que amantadina es un antagonista NMDA no selectivo
parecido a dextrometorfano, con conocidas propiedades antidiscinéticas. Sin
embargo, carece de acción sobre los síntomas principales de la enfermedad de
Parkinson o sobre la magnitud de la respuesta a L-dopa. Se ha postulado que
estos efectos obedecen al bloqueo funcional de la actividad subtalámica
excesiva. Por el contrario, el efecto antiparkinsoniano observado en pacientes
tratados con memantina coincide con hallazgos previos obtenidos con otros
bloqueantes NMDA, tales como MK 801. Dicha acción sería atribuible a la
inhibición de la transmisión mediada por glutamato en el estriado y al descenso
de la inhibición del impulso en neuronas dopaminérgicas de dicho sistema.
Memantina y amantadina son derivados adamantano con capacidad de bloquear el
receptor NMDA. Sin embargo, todavía se conoce poco acerca de sus respectivas
subunidades o de su distribución regional o celular. Por lo tanto, no parece
prudente por el momento generalizar sus efectos: sus propiedades
antiparkinsonianas deben evaluarse separadamente. Los hallazgos del estudio
actual indican que memantina puede mejorar los síntomas parkinsonianos
independientemente del uso de drogas dopaminérgicas y, a diferencia de
amantadina, no tiene acción sobre las discinesias inducidas por drogas,
concluyen los autores.