Año VI, N° 112, Noviembre 2005
En enfermos con demencia vascular, 20 mg diarios de memantina se asocian con
mejoría cognitiva sustancial
Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia vascular (DV) son las formas más
comunes de demencia. Sin embargo, a diferencia de la EA no existen tratamientos
aprobados para la DV de manera tal que la terapia de estos pacientes se limita
al control de los factores de riesgo conocidos.
El glutamato es el principal aminoácido excitatorio neurotransmisor en neuronas
del hipocampo y corteza. Cada vez hay más evidencia de que la pérdida neuronal
subyacente en enfermos con demencia podría estar relacionada con aumento de la
sensibilidad a glutamato o con elevación sostenida de los niveles de glutamato,
fenómeno que se asocia con la acumulación de calcio en las neuronas y otras
alteraciones que, en definitiva, originan muerte celular. Uno de los receptores
activados por glutamato es el de N-metil-D-aspartato (NMDA) que está involucrado
fisiológicamente en el aprendizaje y la memoria. Debido a que la estimulación
excesiva de dichos receptores se asocia con toxicidad por excitación; es
razonable asumir que los agentes que bloquean su estimulación podrían proteger
contra la neurodegeneración cortical en la DV.
Memantina es un antagonista no competitivo de los NMDA de moderada afinidad;
diversos estudios mostraron la eficacia de este agente en distintos trastornos
neurológicos, con un buen perfil de seguridad. Además, se vio que memantina
evita la neurodegeneración y las deficiencias de aprendizaje en modelos animales
de demencia sin alterar la fisiología del receptor NMDA. Varias investigaciones
confirmaron la utilidad de la droga en pacientes con diversas formas de
demencia. En este artículo, el equipo del doctor Orgogozo del CHU Pellegrin, en
Bordeaux, Francia, determina la eficacia y tolerancia de memantina en pacientes
con DV leve a moderada.
Pacientes y métodos
Se incluyeron enfermos de ambos sexos de 60 años o más con DV sintomática de al
menos 6 meses de duración, definida según criterios del National Institute of
Neurological Disorders and Stroke y la Association Internationale pour la
Recherche et l’Enseignement en Neurosciences (MINDS-AIREN) y un valor del
Modified Ischemic Score (MIS) de 5 o más. Los criterios MINDS-AIREN, recuerdan
los expertos, incluyen demencia y la presencia de lesiones de enfermedad
cerebrovascular en la tomografía computada o resonancia magnética nuclear como
así también una relación temporal entre ellas. Se ha visto que son sumamente
específicos, fundamentalmente cuando se los combina con el MIS. El diagnóstico
de demencia se basó en parámetros del Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (tercera edición) y en un puntaje de 12 a 20 en la escala
Mini-Mental State Examination (MMSE). Se excluyeron pacientes con EA y con
demencias secundarias como así también sujetos con antecedente de convulsiones,
alcoholismo o abuso de drogas.
Los participantes de 50 centros de investigación fueron asignados aleatoriamente
y a doble ciego a 20 mg diarios de memantina o placebo durante 28 semanas,
después de 3 semanas iniciales de aumento gradual de la dosis (5 mg, 10 mg y 15
mg por día). El estudio consistió en dos puntos primarios de evaluación: una
valoración cognitiva mediante la subescala de la Alzheimer’s Disease Assessment
Cognitive Scale (ADAS-cog) y el cambio en la Clinician’s Interview Based
Impression of Change (CIBIC-plus). Secundariamente se tuvo en cuenta la gravedad
de la demencia mediante la modificación en el puntaje de la MMSE; el Gottsfries-Brane-Steen
(GBS) y la Clinical Global Impression of Change. Los aspectos funcionales se
determinaron con el Nurse’s Observational Scale for Geriatric Patients (NOSGER).
Resultados
La cohorte de análisis estuvo integrada por 321 pacientes, 165 asignados a
memantina y 156 a placebo; 147 y 141, respectivamente formaron la población con
intención de tratamiento (ITT). Las características demográficas y basales
fueron semejantes en ambos grupos. El puntaje promedio inicial del MIS fue casi
idéntico en ambos grupos. Los estudios de imágenes revelaron una distribución
semejante de lesiones en todos los enfermos. En todos los parámetros de eficacia
se detectó al menos algo de beneficio en los pacientes que recibieron memantina
respecto de los asignados a placebo. A las 28 semanas, la respuesta en el CIBIC-plus
fue superior en el grupo activo (60% versus 52%). Asimismo, el puntaje promedio
en la ADAS-cog mejoró sustancialmente en los pacientes tratados con la droga
mientras que se produjo deterioro en los sujetos del grupo placebo. Por su
parte, el fármaco fue más eficaz en los enfermos con demencia más grave.
El puntaje de la MMSE en el grupo placebo se mantuvo estable mientras que se
detectó mejoría de 1,8 puntos en el grupo activo. A la semana 28 se registraron
diferencias significativas a favor de memantina en el GBS, en la subescala de
función intelectual. En cambio, no hubo diferencias importantes en la función
motora, emocional y subescala de síntomas. Uno de los dominios del NOSGER-
alteraciones del comportamiento- también mostró ventajas en el grupo asignado a
memantina.
El fármaco fue considerablemente superior al placebo en términos de número de
enfermos con mejoría/estabilización o deterioro. En la escala CGI-C, más
pacientes tratados con memantina respondieron: mejoraron o se estabilizaron. Sin
embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa.
La droga se toleró bien; la frecuencia de efectos adversos fue similar a la
referida en el grupo placebo. Las manifestaciones secundarias más comunes fueron
agitación, confusión y mareos. El 23% de los pacientes tratados con memantina
versus el 26% de los del grupo placebo presentó efectos adversos graves,
fundamentalmente accidente cerebrovascular, en coincidencia con la patología de
base.