Senbonmatsu T, Ichihara S, Price E y col. Evidence for angiotensin II type 2 receptor mediated cardiac myocyte enlargement during in vivo pressure overload. J Clin Invest 2000;105:R9-14.
El estímulo mecánico causado por la sobrecarga de volumen ejerce un efecto sobre el miocardio mediado por el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (RAA). El sistema R-A-A es una cascada bioquímica cuyo producto final, la Angiotensina II (Ang II), es un potente vasoconstrictor y estímulo para la secreción de aldosterona. Este sistema hormonal y tisular provee un control local de la resistencia vascular con regulación autocrina/paracrina.
La ECA o quininasa II es una enzima poco específica que tiene varios sustratos además de la angiotensina I, entre los que se incluyen la bradiquinina, la sustancia P, las neuroquininas y el factor liberador de hormona luteinizante. Tiene una actividad dipeptidil-peptidasa que cliva al dipéptido terminal de Angiotensina I y libera Angiotensina II, un octapéptido activo con potente acción vasoconstrictora, regulador del transporte de Na+ y estimulador de la liberación de aldosterona. Se expresa en endotelios, algunos tipos epiteliales, macrófagos, linfocitos y fibroblastos.
La Angiotensina II es uno de los factores más importantes en la remodelación patológica del tejido miocárdico en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y específicamente de la disfunción diastólica. Los resultados de varios estudios in vivo sugieren una clara asociación entre el desarrollo de fibrosis (en pacientes con enfermedad isquémica y con ICC) y la activación crónica del sistema R-A-A, caracterizado por el aumento de los niveles de Angiotensina II y/o aldosterona.
En el tratamiento de la hipertensión arterial y la ICC se emplean moduladores del sistema R-A-A, como los IECA (el maleato de enalapril, por ej.) y otros bloqueantes específicos del receptor de la AngII tipo 1; estos últimos fármacos conducen al aumento de los niveles de AngII circulantes y a la sobreexpresión de los receptores de AngII tipo 2 y por lo tanto a un efecto de tipo AT2 no contrarrestado por el bloqueo del receptor AT1.
Los efectos de la estimulación por la vía del receptor de AngII AT2 no están totalmente caracterizados, y la información disponible es contradictoria en algunos aspectos particulares. Este receptor comparte parcialmente a los intermediarios moleculares de las vías empleadas por el receptor AT1, y se le han adjudicado algunos efectos contrarios a la estimulación por AT1. Entre los efectos que han sido reportados se describe un efecto inhibitorio sobre el crecimiento celular por acción sobre la proliferación-hipertrofia celular y una acción estimuladora sobre la muerte celular programada. Por otro lado se han descripto modelos con una elevada expresión de este receptor en los tejidos fetales y en los tejidos adultos en procesos de remodelación. En el miocardio el receptor AT2 se expresa predominantemente en los fibroblastos y esto relaciona su activación con la fibrosis intersticial propia de la remodelación ventricular.
La estimulación AT2 inhibiría el crecimiento del músculo liso vascular y de los cardiomiocitos, pero paradójicamente Senbonmatsu y colaboradores han informado efectos positivos sobre el crecimiento del músculo liso vascular en modelos experimentales de ratas espontáneamente hipertensas. Estos autores emplearon técnicas de biología molecular con animales transgénicos (ratones Agtr2-/Y) cuyo gen del receptor AT2 fue deletado. Los animales fueron estudiados con los modelos clásicos de inducción de la hipertrofia cardíaca por constricción de la arteria aorta a nivel abdominal, y se observaron los siguientes resultados: los animales que no expresaron el receptor AT2 no experimentaron la respuesta hipertrófica clásica a pesar de la obstrucción parcial de la arteria aorta.
Los resultados, contradictorios con los conocimientos aceptados hasta la fecha, sugieren que la vía de estimulación del receptor AT2 es indipensable para la respuesta hipertrófica ante el aumento de la carga de presión.